靶向蛋白降解，作为一种新兴而充满潜力的药物研发机制，其通过化学诱导E3泛素连接酶重塑蛋白质降解的潜能，已在近二十年前得到了实证。异双功能型（PROTAC类）和单价功能型（分子胶类）分子触发的靶向蛋白降解，为药物研发提供了全新的机遇。然而，在600多种人类编码的E3泛素连接酶中，仅有不足10种被用于靶向蛋白质降解，这在很大程度上限制了实现靶向蛋白质降解全部潜力的可能性。RING型是E3泛素连接酶最大的家族，其中的Cullin-

RING连接酶亚群，是包含cullin蛋白、RING蛋白、适配器蛋白和底物受体蛋白的多亚基E3连接酶复合物。例如，最广泛应用于靶点蛋白降解领域的CRBN，属于Cullin-

RING中的Cullin4（CUL4）亚群，其配体沙利度胺及其类似物（免疫调节性亚胺药物，IMiDs）与CRBN结合可诱导多种蛋白降解。IMiDs微小的结构差异可导致降解蛋白质组学的显著差异，这为基于CRBN的分子胶类药物开发奠定了基础；另一方面，IMiDs能够以纳摩尔级别的亲和力与CRBN结合，这一特性直接催生了PROTAC的发展。

图1：DCAF家族E3连接酶配体及其在蛋白降解领域的应用

DCAF（DDB1-and CUL4 associated

factor）类E3连接酶，与CRBN同属于CUL4蛋白家族亚群。绝大部分DCAF蛋白通过其特征性的“WD40”结构域折叠成β-

螺旋桨结构，与CUL4A-DDB1形成复合物，然后对目标蛋白进行泛素化修饰，从而调控细胞的生长、分化和凋亡等生命活动。如何将CRBN配体的成功应用扩展到其他DCAF蛋白，已经成为蛋白降解领域新的研究前沿。目前已经报道的DCAF家族配体及其在蛋白降解领域的应用包括（图1总结）：DCAF15分子胶芳基磺胺类药物（如indisulam,

E7820）降解RBM39，Scripps团队研发的DCAF16 PROTAC和DCAF11

PROTAC，Novartis与美国加利福尼亚大学伯克利分校（UC-

Berkely）联合中心研发的基于DCAF16的多靶点共价单价降解剂，英国邓迪大学（University of Dundee）Alessio

Ciulli团队与奥地利CeMM研究所（The Research Center for Molecular Medicine of the Austrian

Academy of Sciences）Georg

Winter团队联合报道的基于DCAF16与DCAF11的分子内分子胶降解剂，Plexium研发的DCAF11类分子胶化合物，以及Novartis团队在2024年最新报道的BTK-

DCAF1 PROTAC等。其中，由Novartis研发报道的BTK-DCAF1

PROTAC，在CRBN降解耐药的细胞中实现了BTK降解，这展示了探索全新E3连接酶的重要性。

成都先导已完成包括DCAF在内的超50种新颖E3连接酶货架蛋白储备（蛋白列表请访问

(成都先导)